A kingstoni születésű Gregory Isaacs első kislemezét 1968-ban adta ki, majd pár évig a Concords trió tagja volt. 1970-ben kezdődött szólókarrierje, társalapítója volt az African Museum nevű kiadónak, első igazán nagy slágere a My Only Lover című dal. A hetvenes évek második felére a reggae egyik legsikeresebb és legfoglalkoztatottabb előadója lett, 1978-ban jelent meg Cool Ruler című lemeze, utána sokan ezen a néven hívták, illetve ő is magát. Legnagyobb kereskedelmi sikere az 1982-es Night Nurse című lemez, amelynek címadó dalát később a Simply Red és a Sly And Robbie feldolgozta együtt.

Gregory Isaacs egy éve szenvedett tüdőrákban, nyáron tért vissza családjához jamaicai turnéjáról Londonba, ahol október 25-én, hétfő reggel elhunyt.